第53期--阿尔茨海默病治疗的新思路

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金属硫蛋白抑制Aβ聚集引起的大鼠皮质神经元毒性

阿尔茨海默病(Alzheimer病,AD)是引起老年痴呆的重要疾病,AD的主要病理学特征是胞外不溶性β淀粉粒(Aβ)空斑的沉积。研究表明Aβ的聚集受金属锌及铜的催化。金属硫蛋白(MT)是脑内主要的锌和铜的内源结合蛋白,MT与AD的病理生理学相关。鉴于MT较强的金属结合能力,研究人员推测 MT可能参与调控金属结合调控及Aβ聚集。

2010年,澳大利亚及爱沙尼亚的科学家以大鼠皮质神经元细胞为材料,通过电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)、等离子体质谱(ICP-MS)、神经元毒性试验、非损伤微测技术等手段研究了金属硫蛋白亚型MT-2A与锌/铜的结合状态以及不同处理条件下神经元细胞的活力、Ca2+、K+离子流信息等。研究发现,MT-2A可以保护皮质神经元细胞免受Aβ聚集引起的毒性,主要是由于Zn7MT-2A与Cu(II)Aβ之间的锌铜交换并形成 Zn结合的Aβ,而Zn结合的Aβ只能形成可溶性的可溶性的蛋白聚集。神经元毒性试验表明Cu(II)Aβ具有神经元毒性,可诱导产生类似氧化胁迫的不利影响。通过非损伤微测技术检测Cu(II)Aβ处理下神经元离子动态平衡的改变,发现Cu(II)Aβ引起K+的外流,Ca2+的内流,而加入5μM的Zn7MT-2A会阻止Cu(II)Aβ引起的K+和Ca2+流的改变,证实了Zn7MT-2A可阻止Cu(II)Aβ诱导氧化胁迫引起的不利影响。

目前比较普遍的AD疗法是金属螯合疗法,但是被螯合掉金属离子的Aβ容易重新与金属离子结合,而MT与Aβ进行金属交换后留下的是活性低的结合了锌的Aβ。该研究结果提供了一种更为可行的AD金属螯合疗法。

关键词:Alzheimer's disease(阿尔茨海默病,AD);Metallothionein(金属硫蛋白,MT);β-amyloid (β淀粉粒,Aβ);Cortical Neurons(皮质神经元);非损伤微测技术(MIFE),Ca2+ flux、K+ flux

参考文献:Chung RS et al. (2010). PLoS ONE 5(8): e12030. doi:10.1371/journal.pone.0012030

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图注:Cu(II)-Aβ及Zn7MT-2A处理下的Ca2+、K+离子流信息。Cu(II)Aβ引起K+外流,Ca2+内流,而Zn7MT-2A阻止Cu(II)Aβ引起的离子流的改变。

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